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2018
02-24

对脊柱炎症的新认识


炎症已经成为健康营销中一个利润丰厚的流行词。意思通常不清楚,但含糊的含义是这是要避免的。姜黄和瑜伽以及糖代用品等作为减少炎症的物质进行销售。即使是哈佛医学院面向消费者的网站也有一个标题为“消除炎症的食物”的页面。

与此同时,其他结账过道产品承诺“促进”免疫系统 - 炎症的仲裁者。这很混乱。也许希望是消炎食品和免疫增强食品抵消了,买家毫发无损。

免疫系统的现实更加有趣。炎症是许多疾病症状的基础,但它也存在让人类活着。战略性地控制炎症过程 - 既在特定时间放大又减弱 - 有望治疗各种疾病。

其中最有趣也最具说明性的是肌萎缩性侧索硬化,或ALS--与Lou Gehrig,Stephen Hawking和冰桶挑战相关的疾病。根据新的研究,ALS正在变得比以前想象的更多地与炎症有关。事实上,它不是一种疾病,而是许多不同的疾病。

看着瘫痪病人抓住一个患有ALS的人,就像在慢镜头中看着一个巨大的中风。它从一些快速抽动的肌肉纤维中的离散问题开始,它们变弱,分解并最终完全停止工作。一个症状轻微的人知道他们会瘫痪,并且进展会很快并且致命。

神经系统疾病的可怕程度与它们如何混合确定性和神秘性有关,很少发现一种疾病比ALS引起的疾病更为严重。诊断后的平均预期寿命为三年。在那个窗口中,免疫系统有效地从防御外来进程转变为摧毁自我。这项新研究揭示了这种二分法如何破坏。

ALS的不可预测性一直以来都会影响到它。随着我们对这种疾病的了解越来越多,其复杂性只会越来越高。今天医学医生被教导ALS是运动神经元疾病。事实证明这是真实的,但非常不完整:它也是一种蛋白质结块的疾病,一种由神经系统中的其他细胞促成。科学家们最近才明白,我们目前所称的ALS是通过许多不同类型的细胞发挥作用的。

当ALS被首次描述并作为Lou Gehrig病引入公众意识时,ALS被认为只是一种疾病,一种导致运动神经元死亡的离散病理过程。这个过程似乎很长时间只是零星的,经常影响没有家族病史和没有其他健康问题的人。没有人能够告诉患者是什么导致了他们的疾病,并且不能说出如何预防它。

尽管在现代科学和医学领域取得了无数的进步,ALS几十年来仍然是一个谜。但是ALS 的概念随着最近大量基因研究的出现而开始发生变化。现在已经发现,没有一个,但有多个基因可以将人们置于构成ALS的临床症状中。

一种疾病是如何由许多不同的基因突变引起的?

哥伦比亚大学医学中心生物化学和分子生物物理学主席Tom Maniatis解释说,真正的困难是不知道哪些基因会导致疾病,但搞清楚它们是如何做的。一些引起ALS的基因编码易于聚集的蛋白质,而其他基因可加剧聚集,还有一些可破坏帮助细胞处理这些聚集物的途径。 “你不能仅仅通过观察人们的临床病程来了解细胞水平上发生的过程,”Maniatis解释说。 “有复杂的生理事件以非常相似的方式发生,几乎与疾病的原因无关。”

ALS长期以来一直被认为是运动神经元疾病,因为那些是死亡的细胞,并且他们的死亡是导致损伤的原因运动和 最终人的死亡。但现在很清楚,脊髓内的其他细胞类型在这一过程中起着重要的作用。疾病的传播实际上是神经周围的细胞(星形胶质细胞和小神经胶质细胞)如何对垂死的运动神经元产生反应的结果。一旦炎症过程被触发,疾病就会变得虚弱。

因此,当然,炎症过程可能是一个很好的治疗目标。

当蛋白质开始在运动神经元内聚集时,细胞的“内务”过程(称为自噬)被激活以清除它们。一开始,自噬是有效的。但在某些时候,它最终导致了神经细胞的死亡。这是本周发现的新研究成果,来自Maniatis的实验室,发表在美国国家科学院院刊。它提供了对我们自身免疫过程在抗击ALS和使其致命的作用方面的见解。哥伦比亚研究小组发现,抑制运动神经元中的自噬减慢了疾病的进展,使生命延长了平均20%。

这个效应比Maniatis预期的要大,而且只是针对一个基因的结果。 “现在有五个基因参与自噬,当发生某些突变时,可能会导致ALS,”他解释说。他的团队正在系统地研究在不同情况下基因的缺失如何改变自噬和疾病之间的相互作用。

尽管运动神经元中的自噬似乎需要在疾病早期保持神经功能,但它似乎在稍后促进疾病通过脊髓的进展。炎症过程意味着ALS不仅是许多不同的疾病,而且在细胞水平上,它在开始时甚至不是同一种疾病,而是最终。

正是通过理解这种复杂性才会出现治疗方法。在这种情况下,重点似乎是疾病进程的不同阶段可能需要基本上相反的药物。正如Maniatis所说:“在疾病的早期,你可以想象你会想刺激自噬 - 提高运动神经元对抗这些蛋白质聚集体的效率。但在疾病晚期,你会想减少自噬。“

如何做到这一点可能取决于哪些基因突变影响个体过程。这可能意味着许多不同的治疗方法表面上看起来是同一种疾病。 ALS在每个突变中以非常相似的方式进展,这挑战了如何定义和研究疾病的概念。基于人的症状?基于细胞病理学?关于基因突变?

在ALS的新兴理解和对帕金森病的新兴理解之间存在着有趣的相似之处,去年我在穆罕默德·阿里死于看似一本教科书的案例后写到了这一点。虽然这两种疾病模式在外观上看起来有很大的不同,但ALS和帕金森似乎都是从根本上来说,是由于神经细胞中运输微小囊泡的结果。在后一种情况下,囊泡含有多巴胺,而不是蛋白质聚集体。现在已知几种不同的基因会影响这个过程中的不同点,所有这些基因都会引起目前称为“帕金森病”的症状。

虽然人们倾向于拥有相同的临床进程,但像世界上那样缓慢,僵硬的运动当阿里在1996年在亚特兰大举行奥运火炬传递时,病例在细胞和基因水平上有所不同。正如帕金森病基金会科学事务副总裁詹姆斯贝克当时告诉我的,“所有这些疾病都有不同的原因,但是具有相似的表型。也就是说,它们对合成多巴胺的反应非常好。“

为了解释这种复杂性,一些神经学家开始使用术语”帕金森病综合征“来表示症状星座,这些症状倾向于彼此一起出现,而不是单一的疾病。就此而言,ALS可能会被认为是相似的。

这些关于什么定义健康和疾病,自我和其他基本问题需要大量的基因和临床数据来分析 并理解模式。这项工作是哥伦比亚精密医学倡议的精髓 - Maniatis的实验室是其中的一部分。该计划的名称与无关的,更大的联邦精准医学倡议的名称相同,该计划始于奥巴马总统,全国的研究人员正在收集100万名志愿者的基因组并将其上传至云端科学家和非科学家可以合作解决这些复杂问题。

目标是了解任何特定人的疾病的独特性,并开始分解我们自己分类的病理桶。尽管如此,尽管如此,似乎很清楚该解决方案不会仅仅涉及加强免疫系统的抗炎症或